Laporan Sains: Risiko Infeksi SARS-CoV-2 Dan Rawat Inap Pada Individu Dengan Kekebalan Alami, Yang Disebabkan Oleh Vaksin, Dan Hibrida: Studi Kohort Berbasis Populasi Retrospektif Dari Estonia
Abstrak
Sebagian besar penduduk dunia mempunyai kekebalan terhadap SARS-CoV-2, baik melalui infeksi (‘alami’), vaksinasi, atau keduanya (‘hibrida’). Studi kohort retrospektif ini menggunakan data SARS-CoV-2, vaksinasi, dan rawat inap dari sistem kesehatan nasional dari Februari 2020 hingga Juni 2022 dan pemodelan regresi Cox untuk membandingkan mereka yang memiliki kekebalan alami dengan mereka yang tidak memiliki kekebalan alami (Kohort1, n = 94.982), hibrida (Kohort2, n = 47,342), dan imunitas vaksin (Kohort3, n = 254,920). Pada Kelompok 1, mereka yang memiliki kekebalan alami mempunyai risiko lebih rendah untuk terinfeksi selama periode Delta (aHR 0,17, 95%CI 0,15–0,18) dan risiko lebih tinggi (aHR 1,24, 95%CI 1,18–1,32) selama periode Omicron dibandingkan mereka yang tidak memiliki kekebalan alami. kekebalan. Kekebalan alami memberikan perlindungan substansial terhadap rawat inap akibat COVID-19. Kelompok 2—dibandingkan dengan imunitas alami, imunitas hibrida menawarkan perlindungan yang kuat selama periode Delta (aHR 0,61, 95%CI 0,46–0,80) namun tidak pada periode Omicron (aHR 1,05, 95%CI 0,93–1,1). Rawat inap akibat COVID-19 sangat jarang terjadi pada individu dengan kekebalan hibrida. Pada Kelompok 3, individu dengan kekebalan yang diinduksi oleh vaksin mempunyai risiko lebih tinggi dibandingkan mereka yang memiliki kekebalan alami terhadap infeksi (Delta aHR 4.90, 95%CI 4.48–5.36; Omicron 1.13, 95%CI 1.06–1.21) dan rawat inap (Delta aHR 7.19, 95% CI 4,02–12,84). Hasil ini menunjukkan bahwa risiko infeksi dan tingkat keparahan COVID-19 didorong oleh riwayat kekebalan pribadi dan varian SARS-CoV-2 yang menyebabkan infeksi.
Introduksi
Meskipun program vaksinasi berskala besar terhadap virus corona SARS-CoV-2 dilakukan oleh pemerintah dan otoritas kesehatan, COVID-19 terus menyebar1. Survei seroprevalensi menunjukkan bahwa lebih dari separuh populasi global telah terinfeksi SARS-CoV-2 pada tahun 202222. Saat ini, hampir tiga tahun setelah pandemi ini terjadi, sebagian besar populasi dunia kemungkinan besar memiliki kekebalan terhadap SARS -CoV-2, baik melalui infeksi ('alami'), vaksinasi atau keduanya ('hibrida'). Ketika varian baru SARS-CoV-2 muncul, masyarakat masih berisiko terkena infeksi baru dan COVID-19 yang parah.
Tinjauan sistematis yang dilakukan pada era pra-Omicron sepakat bahwa vaksin efektif dalam mencegah infeksi COVID-19. Studi mengenai efektivitas vaksin COVID-19 menunjukkan bahwa perlindungan terhadap SARS-CoV-2 menurun seiring berjalannya waktu, dan semakin berkurang setelah enam bulan.3, 4 Terdapat banyak bukti yang mendokumentasikan bahwa kekebalan yang diperoleh secara alami memberikan perlindungan yang kuat terhadap infeksi ulang 5, 6 . Dapat dimengerti bahwa terdapat peningkatan minat untuk membandingkan dampak imunitas yang sudah ada yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2 7, 8 dengan imunitas hibrida dan imunitas yang disebabkan oleh vaksin.
Dalam beberapa penelitian, namun tidak semua, individu yang telah pulih dari COVID-19 dan merupakan penerima vaksin (BNT162b2 9, 10, 11, 12, mRNA-1273 10, 11, ChAdOx1 12) memiliki risiko infeksi baru SARS-CoV-2 yang jauh lebih rendah. dibandingkan penerima vaksin yang tidak memiliki riwayat COVID-19 13. Infeksi SARS-CoV-2 sebelumnya dan imunitas hibrida memberikan perlindungan substansial dan berkelanjutan terhadap varian Omicron 14. Lebih lanjut, tinjauan sistematis menunjukkan bahwa kekebalan alami pada individu yang sembuh dari COVID, setidaknya, setara dengan perlindungan yang diberikan oleh vaksinasi lengkap terhadap populasi yang belum pernah terinfeksi COVID 15.
Namun, terdapat kesenjangan dalam literatur mengenai besaran dan ketahanan perlindungan yang diberikan oleh berbagai jenis kekebalan spesifik SARS-CoV-2 ketika strain SARS-CoV-2 yang dominan dalam sirkulasi berubah.
Kami bertujuan untuk mengevaluasi efektivitas imunitas alami di dunia nyata dibandingkan dengan imunitas hibrida, yang diinduksi oleh vaksin, dan tanpa imunitas terhadap infeksi SARS-CoV-2 (terobosan atau infeksi ulang) dan rawat inap di rumah sakit terkait COVID-19, serta mengevaluasi epidemi yang berasal dari imunitas alami. Varian Delta dan Omicron SARS-CoV-2 dalam sampel berbasis populasi dari Estonia.
Hasil
Studi populasi dan statistik deskriptif
Analisis kami didasarkan pada data dari 246.113 individu yang cocok. Gambar 1 menunjukkan inklusi dinamis individu dalam kelompok dari waktu ke waktu. Karakteristik demografi dan klinis kelompok dirangkum dalam Tabel 1. Distribusi jenis kelamin serupa pada kelompok 1 dan 2 (dengan sekitar 9,4% lebih banyak perempuan dibandingkan laki-laki); di Kelompok 3, perbedaannya lebih nyata (13,4% lebih banyak perempuan). Usia rata-rata pada awal adalah 46,2 tahun pada Kelompok 1 dan 49,3 tahun pada Kelompok 2 dan 3, masing-masing 54,3 tahun.
Tabel 1 Karakteristik kelompok penelitian, tanggal dasar dan waktu tindak lanjut.
Risiko infeksi SARS-CoV-2 dan rawat inap COVID-19 pada individu dengan kekebalan alami dibandingkan dengan individu tanpa kekebalan (Kohort 1)
Selama periode Delta, IR SARS-CoV-2 per 100 orang adalah 3,8 (95%CI 3,5–4,1) pada mereka yang memiliki kekebalan alami dan lima kali lebih tinggi (IR 20,1 (19,5–20,8)) pada mereka yang tidak memiliki kekebalan. Tabel 2 menunjukkan jumlah kejadian (infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi dan rawat inap) menurut subkohort Kohort 1 (Tabel S1 memberikan tabulasi data yang lebih rinci berdasarkan subkohort).
Gambar 2a melaporkan kemungkinan kumulatif infeksi pada periode Delta (Panel B) dan Omicron (Panel C) untuk individu yang memiliki kekebalan alami vs.
Kami mengamati pembalikan efek kekebalan alami. Sepanjang periode Delta, kekebalan alami memberikan efek perlindungan yang stabil dan kuat (83%, aHR 0,17, 95% CI 0,15–0,18) dibandingkan tanpa kekebalan. Namun, selama periode Omicron, individu dengan kekebalan alami menghadapi risiko infeksi yang lebih tinggi (aHR 1,24, 95% CI 1,18–1,32), yang menunjukkan adanya pergeseran dinamika (Tabel 2).
Selama kedua periode tersebut, kekebalan alami memberikan perlindungan substansial terhadap rawat inap akibat COVID-19 (periode Delta aHR 0,05, 95%CI 0,03–0,11); Periode Omicron aHR 0,10, 95%CI 0,04–0,26) dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki kekebalan spesifik SARS-CoV-2.
Selama kedua periode (Delta dan Omicron), risiko infeksi lebih tinggi pada perempuan (Delta aHR 1.21, 95%CI 1.14–1.29); Omicron aHR 1.1, 95%CI 1.12–1.25), mereka yang memiliki lebih banyak penyakit penyerta, dan mereka yang berusia kurang dari 50 tahun. Waktu yang lebih lama sejak peristiwa pemberian kekebalan (infeksi SARS-CoV-2) dikaitkan dengan peningkatan risiko yang minimal (Delta aHR 1.03, 95%CI 1.01–1.04; Omicron aHR 1.02, 95%CI 1.00–1.03). Kumpulan lengkap estimasi parameter model regresi disediakan pada Tabel Tambahan S4. Bertambahnya usia merupakan kontributor yang signifikan terhadap risiko rawat inap akibat COVID-19, dan perempuan memiliki risiko dua kali lebih rendah untuk terkena COVID-19 parah (dibandingkan laki-laki; Delta aHR 0,59, 95%CI 0,44–0,77, Omicron 0,43, 95% CI 0,26–0,72) (Tabel S5).
Risiko infeksi SARS-CoV-2 dan rawat inap COVID-19 pada individu dengan kekebalan hibrid dibandingkan dengan individu dengan kekebalan alami (Kohort 2)
Selama periode Delta, mereka yang memiliki kekebalan hibrida memiliki tingkat infeksi ulang yang jauh lebih rendah dibandingkan mereka yang memiliki kekebalan alami: IR 1,6, 95%CI 1,3–1,8 vs. 3,9, 95%CI 3,4–4,3, namun selama periode Omicron terdapat perbedaan risiko. berkurang (IR 115,8, 95%CI 109,5–122,3 vs. 130,5, 95%CI 123,7–137,7) (lihat Gambar 2b dan Tabel 2). Selama periode Delta, subkohort imunitas hibrida dikaitkan dengan risiko infeksi 39% (aHR 0,61, 95%CI 0,46–0,80) lebih rendah dibandingkan subkohort imunitas alami, namun manfaat ini tidak dipertahankan selama periode Omicron (aHR 1,05, 95 %CI 0,93–1,19). Rawat inap akibat COVID-19 sangat jarang terjadi pada mereka yang memiliki kekebalan hibrid (tidak ada kasus selama periode Delta dan satu kasus selama periode Omicron).
Terdapat perbedaan faktor lain yang terkait dengan risiko infeksi selama periode Delta dan Omicron (Tabel S4). Selama kedua periode tersebut, individu yang berusia kurang dari 50 tahun memiliki risiko lebih tinggi terkena infeksi. Pada periode Delta, waktu yang lebih lama sejak peristiwa pemberian kekebalan dikaitkan dengan peningkatan risiko (aHR 1,09, 95%CI 1,05–1,14), begitu pula peningkatan jumlah penyakit penyerta (1–2 vs. 0: aHR 1,54, 95 %CI 1,16–2,06), 3 + vs 0: 1,38, 95%CI 0,85- 2,26). (Lihat Tabel Tambahan S2 dan S4).
Seperti pada Kelompok 1, kami melihat adanya pembalikan dampak usia dan jenis kelamin pada kasus infeksi COVID-19: bertambahnya usia dan jenis kelamin laki-laki berkontribusi terhadap risiko lebih tinggi terjadinya COVID-19 parah (Tabel S5).
Risiko infeksi SARS-CoV-2 dan rawat inap COVID-19 pada individu dengan kekebalan yang diinduksi vaksin dibandingkan dengan individu dengan kekebalan alami (Kohort 3)
Selama periode Delta, individu dengan kekebalan yang dipicu oleh vaksin memiliki risiko infeksi yang lebih tinggi dibandingkan mereka yang memiliki kekebalan alami (periode Delta: IR 13.1, 95%CI 12.7–13.4 vs 3.3, 95%CI 3.2–3.5). Untuk periode Omicron, perbedaan risiko berkurang (IR 116,6, 95%CI 112,6–120,7 vs 115,0, 95%CI 112,2–117,9). Risiko rawat inap akibat COVID-19 sangat rendah di kedua subkohort (lihat Gambar 2c dan Tabel 2).
Dibandingkan dengan individu yang memiliki kekebalan alami, mereka yang memiliki kekebalan akibat vaksin mempunyai risiko lebih tinggi terhadap infeksi SARS-CoV-2 selama periode Delta (aHR 4,90, 95%CI 4,48–5,36)), dan 13% lebih berisiko selama periode Delta. Periode Omikron (aHR 1,13, 95%CI 1,06–1,21). Peningkatan risiko rawat inap akibat COVID-19 di antara mereka yang memiliki kekebalan vaksin selama periode Delta (aHR 7.19, 95%CI 4.02–12.84) tidak bertahan selama periode Omicron (aHR 2.0, 95%CI 0.64–6.25).
Pada kedua periode tersebut, risiko infeksi lebih tinggi pada mereka yang berusia kurang dari 50 tahun, dan waktu yang lebih lama sejak peristiwa pemberian kekebalan (vaksinasi) dikaitkan dengan peningkatan risiko yang minimal (Delta 1.13, 95%CI 1.12–1.15; Omicron aHR 1,01, 95%CI 1,00–1,02). (Tabel S4). Risiko rawat inap akibat COVID-19 di kalangan perempuan lebih rendah dan meningkat seiring bertambahnya usia serta meningkatnya jumlah penyakit penyerta (Tabel S5).
Diskusi
Studi kohort berbasis populasi ini mencakup data dari sistem elektronik eHealth nasional untuk memperkirakan perlindungan yang diberikan oleh infeksi sebelumnya, imunitas hibrida, dan imunitas yang disebabkan oleh vaksin, serta mengevaluasi epidemi yang berasal dari varian Delta dan Omicron. Kami mengamati perbedaan yang signifikan dalam perlindungan terhadap infeksi SARS-CoV-2 dan COVID-19 yang parah terkait dengan jenis kekebalan spesifik SARS-CoV-2 dan selama periode epidemi yang disebabkan oleh varian SARS-CoV-2 yang berbeda.
Sesuai dengan penelitian terbaru lainnya 16, 17, 18, kami menunjukkan bahwa kekebalan alami memberikan efek perlindungan yang jelas terhadap infeksi dan rawat inap selama lebih dari satu tahun selama periode yang didominasi varian Delta jika dibandingkan dengan tidak adanya kekebalan khusus SARS-CoV-2. Namun, efek perlindungan terhadap infeksi ini berubah menjadi peningkatan risiko (25%) selama periode yang didominasi Omicron. Penurunan efektivitas kekebalan alami dalam mencegah infeksi ulang varian baru SARS-CoV-2 [Omicron] telah dijelaskan sebelumnya 16. Hal ini mungkin disebabkan oleh perubahan penting pada virus (varian Omicron lebih mudah menular dan kurang ganas 19) dan perbedaan karakteristik populasi (usia, pola kontak). Selama kedua periode tersebut, kekebalan alami terbukti sangat efektif dalam melindungi terhadap infeksi ulang yang berkembang menjadi penyakit parah dan dikaitkan dengan risiko rawat inap akibat COVID yang jauh lebih rendah dibandingkan tanpa kekebalan spesifik SARS-CoV-2.
Risiko infeksi di antara mereka yang memiliki kekebalan akibat vaksin (dibandingkan dengan mereka yang memiliki kekebalan alami) lebih besar selama periode yang didominasi varian Delta (peningkatan risiko sebesar 195% vs. 13% selama periode Omicron). Risiko terjadinya COVID-19 yang parah di antara penerima vaksin dalam penelitian kami sebanding dengan risiko yang dijelaskan dalam penelitian kohort di Inggris (dari periode waktu yang sama) 20. Kami dapat memperluas hasil penelitian Gazit dkk. 21 dengan mendokumentasikan risiko infeksi dan rawat inap yang lebih tinggi yang disebabkan tidak hanya oleh varian Delta tetapi juga oleh varian Omicron SARS-CoV-2 di antara mereka yang memiliki imunitas akibat vaksin dibandingkan dengan mereka yang memiliki imunitas akibat vaksin. kekebalan alami. Penelitian kami menunjukkan bahwa kekebalan alami memberikan perlindungan yang lebih kuat dan tahan lama terhadap infeksi, gejala, dan rawat inap dibandingkan dengan kekebalan yang disebabkan oleh vaksin.
Efek perlindungan infeksi yang lebih tinggi dari imunitas hibrida dibandingkan dengan imunitas alami telah dijelaskan dalam penelitian pra-Omicron 11, 22 dibandingkan dengan imunitas alami. Selama periode yang didominasi Delta, kekebalan hibrida menawarkan perlindungan yang lebih besar terhadap infeksi baru dan parah dibandingkan kekebalan alami. Efek ini tidak bertahan selama periode Omicron. Terlepas dari varian penyebab infeksinya, efek perlindungan imunitas hibrid dalam mencegah perkembangan infeksi menjadi COVID-19 yang parah secara signifikan melebihi imunitas alami (walaupun jumlah absolut rawat inap pada subkohor imunitas hibrid kecil).
Analisis kami menggambarkan efektivitas berbagai peristiwa yang memberikan kekebalan di dunia nyata, dan beberapa aspek dari sumber data kami perlu didiskusikan. Pertama, kelompok kami dikumpulkan pada waktu yang berbeda (Kelompok 1 adalah yang paling awal) selama periode penelitian. Pengumpulan kelompok ini mengikuti perjalanan epidemi dan respons terhadap epidemi tersebut—mulai dari munculnya orang-orang yang tidak memiliki kekebalan alami atau pasca-infeksi (Kohort 1 kami), kemudian berlanjut ke kelompok individu yang memiliki kekebalan yang disebabkan oleh vaksin dan kekebalan hibrida. Terdapat beberapa perbedaan usia dalam kelompok, yang kemungkinan besar mencerminkan cakupan dan penargetan tindakan pengendalian epidemi (vaksinasi; pembatasan sosial). Anggota Kelompok 3 (yang diinduksi vaksin vs. alami) adalah yang tertua (rata-rata 55 tahun), dan anggota Kelompok 1 (alami vs. tidak) adalah yang termuda (rata-rata 47 tahun). Kami juga mengamati beberapa perbedaan sosiodemografi (pendidikan) dan kesehatan/perilaku (cakupan vaksinasi) antar subkelompok. Mayoritas (84%) dari subkohort imunitas hibrida hanya mendapatkan satu vaksinasi—hal ini diharapkan sesuai dengan rekomendasi vaksinasi. Namun, pada subkohort yang menerima vaksinasi, mayoritas (73%) telah menerima dua dosis vaksin (cakupan penduduk Estonia yang menerima dua dosis adalah 62% pada Januari 2022) 23.
Ada batasan penting untuk didiskusikan dalam pekerjaan kami. Pertama, ada kesalahan klasifikasi. Kelompok kami yang terinfeksi dan kelompok infeksi baru tidak mencakup mereka yang mungkin pernah menderita infeksi SARS-CoV-2 tetapi tidak dites. Dampak dari bias ini bersifat konservatif, sehingga menyebabkan perkiraan yang terlalu rendah terhadap dampak yang sebenarnya. Yang penting, analisis COVID-19 yang parah kemungkinan besar tidak akan terpengaruh oleh bias ini, karena orang dengan gejala yang menunjukkan penyakit pernafasan akut yang parah akan dirawat di rumah sakit (dan dites). Beberapa pasien mungkin dirawat di rumah sakit karena, namun bukan karena, infeksi SARS-CoV-2. Kami mencoba meminimalkan hal ini dengan membatasi kasus COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dengan diagnosis ICD-10 yang mengindikasikan penyakit pernapasan (infeksi).
Pengkategorian ke dalam epidemi yang disebabkan oleh dua varian SARS-CoV-2 yang berbeda didasarkan pada waktu kalender, bukan berdasarkan hasil tes sebenarnya. Berdasarkan data pengawasan genetik SARS-CoV-2 nasional, kami mengidentifikasi periode ketika varian yang menjadi perhatian mewakili sebagian besar isolat. Perancu diperkirakan akan muncul karena kurangnya pengacakan, mengingat perbedaan besar dalam latar belakang klinis dan karakteristik sosiodemografi dari kelompok pembanding. Meskipun dalam analisis kami memperhitungkan jenis kelamin, pendidikan, penyakit penyerta, kemungkinan pengujian SARS-CoV-2, dan risiko paparan lingkungan SARS-CoV-2, masih terdapat kemungkinan adanya perancu. Hasil kami mungkin dipengaruhi oleh perbedaan antar kelompok dalam hal perilaku kesehatan (seperti menjaga jarak sosial dan penggunaan masker), yang mungkin merupakan faktor perancu yang tidak dinilai. Meskipun bias-bias ini mungkin mempengaruhi estimasi kami, namun tampaknya bias-bias tersebut tidak menyebabkan pola yang jelas seperti yang diamati dalam penelitian ini.
Kekuatan dari pekerjaan ini harus diperhatikan. Sejauh pengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang mengkarakterisasi risiko infeksi lebih dari dua jenis kekebalan spesifik SARS-CoV-2 pada populasi umum menggunakan data nasional yang sebenarnya. Perbandingan berpasangan dari status imunitas yang berbeda telah dilaporkan sebelumnya 11, 21, 22, 24. Kekuatan pekerjaan ini berasal dari penyatuan status pembanding dalam populasi sumber yang sama dan penerapan pemodelan standar untuk estimasi efek. Data yang berasal dari catatan kesehatan dan tes elektronik kemungkinan besar bebas dari bias ingatan dan keinginan sosial. Kami ingin menekankan bahwa penggunaan ukuran sampel berbasis populasi yang besar meningkatkan kemampuan generalisasi ke negara-negara lain dengan struktur populasi yang serupa (dan penyediaan layanan publik/kesehatan).
Kesimpulan
Temuan kami menunjukkan bahwa risiko infeksi (dan perkembangan penyakit parah) tidak hanya dipengaruhi oleh usia dan penyakit penyerta, tetapi juga oleh riwayat pribadi mengenai peristiwa yang memberikan kekebalan dan oleh varian virus yang menyebabkan epidemi ini. Oleh karena itu, strategi vaksinasi berbasis risiko yang dipersonalisasi dapat menjadi efektif dan hemat biaya.
Metode
Pengaturan belajar
Vaksinasi di Estonia dimulai pada bulan Januari 2021, dengan serapan vaksinasi kumulatif sekitar 70% di antara populasi orang dewasa pada bulan Juni 2022. Dalam jangka waktu data yang mendasari penelitian ini, Estonia mengalami tiga gelombang pandemi besar: yang pertama terjadi pada bulan Maret hingga Juni 2020 ( SARS-CoV-2 yang tidak lagi menjadi perhatian); kedua pada November 2020 hingga Mei 2021 (pertama varian Alpha, kemudian varian Delta); dan yang ketiga mulai Desember 2022 (varian Omicron) 25. Analisis kami menggunakan data yang berasal dari sistem layanan kesehatan universal Estonia yang didanai pajak secara nasional dan berbasis populasi.
Desain studi
Kami melakukan studi kohort retrospektif berdasarkan menghubungkan data tingkat individu mengenai COVID-19 yang dikonfirmasi laboratorium, status vaksinasi SARS-CoV-2, dan pemanfaatan layanan kesehatan antara tanggal 26 Februari 2020 dan 23 Februari 2022 dari catatan e-health nasional 26.
Sumber data
Pusat Sistem Informasi Kesehatan dan Kesejahteraan (TEHIK - The Health and Welfare Information Systems Centre)
Data mengenai vaksinasi COVID-19 (tanggal), pengujian SARS-CoV-2 (tanggal) dan kasus infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi di laboratorium (reaksi berantai polimerase real-time (PCR) atau pengujian antigen) (tanggal) diambil dari TEHIK 26. Berdasarkan undang-undang, semua penyedia layanan kesehatan dan laboratorium di Estonia wajib melapor ke TEHIK, dengan cakupan yang diharapkan sebesar 100%.
Dana Asuransi Kesehatan Estonia (HIF)
Pada akhir tahun 2021, asuransi kesehatan masyarakat universal mencakup 95,2% penduduk Estonia (1.328.889 orang) 27. HIF menyimpan catatan lengkap layanan kesehatan yang diberikan. Diagnosis ditentukan menurut Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi kesepuluh (ICD-10). Basis data HIF mencatat jenis kelamin, usia, informasi penggunaan layanan kesehatan (tanggal layanan, diagnosis, jenis perawatan: rawat inap atau rawat jalan), dan tanggal kematian.
Daftar Penduduk adalah database terpadu warga negara Estonia dan warga negara asing yang tinggal di Estonia berdasarkan hak tinggal atau izin tinggal. Data Daftar Populasi digunakan untuk mengidentifikasi pendidikan dan etnis subjek penelitian.
Basis data dihubungkan menggunakan kode pribadi unik yang diberikan kepada semua orang yang tinggal di Estonia.
Peserta
Populasi kami diambil dari 329.496 individu berusia 18 tahun ke atas. Berdasarkan berbagai riwayat peristiwa yang menyebabkan kekebalan (yaitu infeksi dan/atau vaksinasi) dari tanggal 26 Februari 2020 hingga 25 Juni 2021, kami menentukan empat kondisi paparan:
i. Individu yang tidak memiliki kekebalan (naïve imun SARS-CoV-2) didefinisikan sebagai mereka yang tidak menerima vaksinasi dan tidak memiliki riwayat infeksi SARS-CoV-2 sebelumnya (n = 130.874);
ii. Individu yang memiliki imunitas alami (kohort pulih dan tidak divaksinasi) adalah individu yang pernah mengalami infeksi sebelumnya namun belum mendapatkan vaksinasi sebelumnya (n = 47,491);
iii. Individu dengan kekebalan SARS-CoV-2 yang diinduksi vaksin (kohort khusus vaksinasi) adalah mereka yang tidak pernah mengalami infeksi sebelumnya dan menerima program vaksinasi lengkap (BNT162b2; mRNA-1273; AZD1222; Ad26.COV2.S) (n = 127.460); Dan
iv. Individu dengan imunitas hibrid SARS-CoV-2 (kohort yang pulih dan divaksinasi) didefinisikan sebagai mereka yang pernah mengalami infeksi sebelumnya dan telah menerima setidaknya satu dosis vaksin (n = 23.671).
Konstruksi kelompok studi
Kami menyusun tiga kohort yang saling eksklusif untuk menilai risiko infeksi (ulang) SARS-CoV-2 dan rawat inap COVID-19 di rumah sakit. Setiap kohort terdiri dari dua subkohort dengan jenis imunitas SARS-CoV-2 yang berbeda (lihat Gambar 1).
Kelompok 1 dibentuk untuk membandingkan orang yang memiliki kekebalan alami terhadap SARS-CoV-2 dengan mereka yang tidak memiliki kekebalan terhadap SARS-CoV-2. Semua individu dengan kekebalan alami dicocokkan secara acak (1:1, tanpa penggantian) berdasarkan tahun lahir dan jenis kelamin dengan individu yang tidak divaksinasi yang tidak memiliki kekebalan pada awal (untuk kelompok ini, tanggal tes SARS-CoV-2 positif untuk individu dengan kekebalan alami ).
Cohort 2 dibentuk untuk membandingkan imunitas hybrid SARS-CoV-2 dengan imunitas alami. Imunitas hibrid didefinisikan sebagai seseorang yang pernah mengalami infeksi sebelumnya dan mendapatkan satu dosis vaksin sebelum atau sesudah infeksi, atau telah menerima dua dosis vaksin atau lebih, dengan setidaknya dosis kedua diberikan setelah infeksi (Satu orang telah menerima tiga dosis vaksin).
Semua individu dengan kekebalan hibrida dicocokkan dengan mereka yang memiliki kekebalan alami dengan rasio 1:1 (dengan penggantian) berdasarkan jenis kelamin, tahun lahir, dan waktu. Untuk kelompok ini, tanggal dasar didefinisikan sebagai (tanggal peristiwa pemberian kekebalan terakhir bagi individu dengan kekebalan hibrida. Subyek yang cocok dengan kekebalan alami harus masih hidup, pernah terinfeksi dan tidak divaksinasi pada tanggal dasar. Pencocokan dilakukan sebagai proses berulang hingga semua subjek dengan imunitas hibrid memiliki individu yang cocok dengan imunitas alami saja (n = 23.580 individu). Tindak lanjut dimulai pada tanggal dasar untuk kedua individu dalam pasangan yang cocok.
Kelompok 3 dibentuk untuk membandingkan kekebalan yang disebabkan oleh vaksin (hanya vaksin) dengan kekebalan alami. Mereka yang memiliki kekebalan akibat vaksin telah menerima setidaknya satu dosis vaksin (30 orang telah menerima 3 dosis vaksin atau lebih). Semua individu yang memiliki imunitas akibat vaksin dicocokkan dengan individu yang memiliki imunitas alami (n = 45.888 individu) dengan menggunakan prinsip yang sama seperti pada kelompok kedua. Tindak lanjut dimulai pada awal (tanggal peristiwa pemberian kekebalan terakhir bagi individu yang memiliki kekebalan vaksin) untuk kedua individu dalam pasangan yang cocok.
Prosedur pencocokan menghasilkan 246.113 orang yang dicocokkan ke dalam tiga kelompok.
Hasil studi
Hasil utamanya adalah infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi secara laboratorium dan terjadi setelah tanggal dasar: (i) kapan saja pada individu yang tidak memiliki kekebalan; (ii) setelah 60 hari pemulihan dari infeksi sebelumnya bagi individu yang memiliki kekebalan alami (yaitu infeksi ulang) 23; (iii) setelah vaksinasi selama sekurang-kurangnya 14 hari bagi individu dengan kekebalan yang disebabkan oleh vaksin (hanya vaksinasi SARS-CoV-2) (yaitu, infeksi terobosan); dan (iii) setelah vaksinasi setidaknya selama 14 hari atau setelah 60 hari 28 pemulihan dari infeksi sebelumnya, mana pun yang terjadi kemudian, untuk individu dengan kekebalan hibrida.
Hasil kedua adalah rawat inap karena COVID-19 sebagai alasan masuk rumah sakit. Hal ini didefinisikan sebagai rawat inap terkait SARS-CoV-2 yang terjadi dari 3 hari sebelum hingga 14 hari setelah tes SARS-CoV-2 positif dan adanya setidaknya satu dari diagnosis berikut (ICD-10) sehubungan dengan rawat inap: U07.1, U07.2, infeksi saluran pernapasan akut (J00–J06, J12, J15-J18, J20-J22, J46) atau komplikasi parah dari infeksi saluran pernapasan bawah (J80–84, J85–J86) 29.
Durasi tindak lanjut dihitung dalam beberapa hari hingga tanggal hasil (tanggal tes positif SARS-CoV-2), vaksinasi (untuk individu dengan kekebalan alami atau tanpa kekebalan), kematian, atau akhir masa penelitian (23 Februari 2022), mana saja yang lebih dahulu terjadi.
Variabel diperhitungkan dalam model risiko
Jumlah tes SARS-CoV-2 yang dilakukan seseorang selama pandemi dihitung dengan menghitung jumlah tes yang dilakukan seseorang dari awal hingga akhir penelitian. Kami mendefinisikan tiga intensitas pengujian individual (< 1, 1–1,99, ≥ 2 per 100 orang-hari).
Status komorbiditas dihitung berdasarkan data kesehatan dalam waktu 12 bulan sebelum tanggal dasar menggunakan indeks komorbiditas Charlson (CCI) 30, dan subjek penelitian dibagi menjadi tiga kelompok yang terdiri dari kelompok tanpa (skor CCI 0), satu atau dua (CCI). skor 1 atau 2) atau setidaknya tiga (skor CCI ≥ 3) kondisi komorbiditas.
Periode tindak lanjut dari awal dibagi menjadi empat segmen: hingga 2, 2–4, 4–6, dan 6–8 bulan. Jumlah dan waktu sejak peristiwa pemberian kekebalan terakhir (sejak infeksi atau vaksinasi SARS-CoV-2) pada kelompok-kelompok ini juga dihitung.
Analisis data
Kami menganalisis data dari dua periode waktu: dari awal masa tindak lanjut hingga 19 Desember 2021, ketika varian Delta merupakan strain SARS-CoV-2 yang dominan beredar (proporsi strain yang diurutkan adalah 93%); dan 20 Desember 2021 hingga 23 Februari 2022 (akhir masa tindak lanjut), ketika varian Omicron (BA1, BA2 dan sub-garis keturunannya) merupakan strain yang dominan (proporsi strain yang diurutkan 88%) 25.
Frekuensi dan proporsi untuk variabel kategori, rata-rata dan standar deviasi (SD) untuk usia, serta median dan rentang tanggal dasar digunakan untuk mengkarakterisasi kelompok penelitian (Tabel 1). Durasi tindak lanjut disajikan dalam beberapa bulan. Jumlah infeksi yang dikonfirmasi dan angka kejadian kasar (IR) per 100 orang-tahun dihitung untuk setiap kelompok (Tabel S1–S3). Kurva kumulatif Kaplan‒Meier disajikan untuk menggambarkan infeksi SARS-CoV-2 dalam kelompok berdasarkan subkohort yang berbeda (Gbr. 2).
Kami melakukan regresi Cox dengan infeksi SARS-CoV-2 atau rawat inap COVID-19 sebagai variabel terikat dan jenis kelamin, kelompok usia (18–49, 50–64, 65–79, 80 + tahun), pendidikan (lebih tinggi, < lebih tinggi ), kebangsaan (Estonia, lainnya), skor CCI, waktu (dalam bulan) sejak acara penganugerahan terakhir dan jumlah acara penganugerahan, dan intensitas pengujian SARS-CoV-2 sebagai variabel independen. Rasio bahaya yang disesuaikan secara multivariabel (aHRs) dan interval kepercayaan (CI) sebesar 95% disajikan (Tabel 2, 3, 4) (lihat Tambahan untuk informasi tambahan mengenai analisis data).
Nilai p kurang dari 0,05 dianggap menunjukkan signifikansi statistik dalam semua analisis.
Analisis data dilakukan dengan perangkat lunak statistik Stata 17.0.
Komite Etika Penelitian Universitas Tartu menyetujui penelitian kami dan mengesampingkan persyaratan informed consent. Seluruh penelitian dilakukan sesuai dengan pedoman dan peraturan yang relevan.
Ketersediaan data
Ada batasan hukum dalam berbagi data yang tidak diidentifikasi. Berdasarkan peraturan legislatif dan undang-undang perlindungan data di Estonia, penulis tidak dapat mempublikasikan data yang diterima dari register data kesehatan di Estonia secara publik. Data dapat diminta dengan melengkapi aplikasi dalam rangka melakukan penelitian atau evaluasi kepentingan masyarakat dari Pusat Sistem Informasi Kesehatan dan Kesejahteraan (https://www.tehik.ee/en/statistics), dan EHIF (https: //www.haigekassa.ee/en).
Diterjemahkan dari laporan sains Scientific Reports pada tanggal 21 Nopember 2023.